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诱导癌细胞衰老,再予致命打击,《自然》发表仁济医院“更聪明”

2019-11-04 08:13:12
《自然》刊发仁济医院覃文新(左三)研究团队最新肝癌治疗策略研究先诱导癌细胞衰老,再给予其致命精准重击,且不伤及正常细胞,今天,《自然》在线发表上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所与荷兰癌症研

《自然》杂志发表了仁济医院谭文馨(左起第三)研究小组最新的肝癌治疗策略研究。

首先诱导癌细胞老化,然后在不损伤正常细胞的情况下给予它们致命而精确的打击。今天,《自然》在线发布了上海交通大学医学院附属仁济医院上海癌症研究所和荷兰癌症研究所关于肝癌治疗的“更聪明”的研究结果。这种肝癌治疗模式在图像上被称为“一键式”,为肝癌的精确治疗提供了新的思路。

肝癌是一种涉及多基因、病理机制复杂的恶性肿瘤。最新统计数据显示,东亚和撒哈拉以南非洲是世界上肝癌高发地区,中国也是肝癌的“重灾区”。全世界每年约有85万新肝癌病例和80万人死亡,其中中国新肝癌病例和死亡人数约占世界总数的一半。这种癌症严重威胁着我们人民的生命和健康。

肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型,占肝癌患者的85%-90%。对于早期肝癌,手术切除和肝移植是目前最有效的治疗方法。然而,由于肝癌的早期检测困难、疾病进展迅速和预后不良,大多数患者在被诊断时都失去了手术的机会。

近十年来,随着基因组测序技术的快速发展,人们对肝癌基因组的特征有了更深入的了解。研究者发现信号通路中的许多相关基因突变与肝癌的发生和发展密切相关。遗憾的是,肝癌的主要基因突变类型不能直接作为有效的药物靶点,换言之,肝癌精确靶向药物的研究进展较为困难。临床上,非特异性多靶点药物索拉非尼和列瓦替尼是晚期肝癌患者的标准治疗方法,但临床疗效非常有限。

长期以来,根据细胞增殖的特点开发的抗癌化疗药物既能杀死体内正常细胞,也能杀死癌细胞,这可以描述为“杀死1000个敌人,破坏800个自身”,对延长患者生存时间的效果有限。

世界各地的研究人员希望在这些传统疗法之外找到新的有效策略。上海仁济医院秦文馨的研究团队与荷兰癌症研究所雷内·贝尔纳茨(rene bernards)教授的实验室合作,对“诱导和利用肿瘤细胞弱点治疗肝癌”的新策略进行科学研究。

在这项研究中,研究人员首次发现细胞分裂周期激酶(cdc7)抑制剂可以特异性诱导tp53基因突变的肝癌细胞衰老,但对正常细胞没有衰老诱导作用。通过高通量化合物筛选技术,发现抑郁症治疗药物舍曲林能够特异性促进这些衰老肝癌细胞的凋亡。

这一发现令研究人员兴奋不已。据此,他们认识到具有tp53基因突变的肝癌细胞首先被诱导进入特定状态(细胞衰老)。这样,处于这种状态的肝癌细胞已经“获得性衰弱”。根据这一弱点,研究人员将筛选出能特异性促进老化细胞死亡的化合物,然后在不损伤正常细胞的情况下特异性去除这些“老化”肝癌细胞。

该研究的合著者之一、仁济医院的研究员秦文新生动地将这种策略称为“一拳两拳”肝癌治疗模式。“第一拳”类似于拳击比赛中组合拳击中的第一个“虚拟动作”,即利用肿瘤细胞中存在的特定突变来特异性地诱导肿瘤细胞进入特定状态,例如细胞老化状态,从而使肿瘤细胞暴露于“缺陷”,而不影响或几乎不影响人体内其他增殖正常细胞。下一次“第二次击打”类似于组合击打中的第二次“真正的移动”,这精确地去除了老化的肿瘤细胞。

研究人员在肝癌动物模型中证实,这种“组合拳击”疗法可以显著抑制肝癌的进展,其效果明显优于现有的多靶点药物索拉非尼等。目前,相关抑制剂正处于临床试验阶段,有望为肝癌的准确治疗提供新的方法。

雷内·贝尔纳茨教授、莱拉·阿克卡里助理教授和谭文馨研究员是这篇文章的共同作者。仁济医院上海癌症研究所的王存博士和金·郝杰博士、荷兰癌症研究所的瑟琳娜·维格纳博士和本特·本尼迪克特博士是合著者,仁济医院上海癌症研究所是第一个单位。这项研究得到了欧洲研究委员会、中国国家自然科学基金会和其他基金的资助。

作者:唐文佳,袁惠云,编辑:朱舒婷,责任编辑:范立平

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